Người chơi sẽ được chứng kiến sự trở lại của Đại úy John "Soap" MacTavish, thuộc lực lượng Task Force 141 (lực lượng này bị tuyên bố vô thừa nhận do sự phản bội của tướng Shepherd) (do Kevin McKidd lồng tiếng), Đại úy John Price (do Billy Murray lồng tiếng) và người đưa tin Nikolai, người đã xuất hiện sau khi Shepherd bị tiêu diệt. Tuy nhiên, trong phần lớn nội dung phần chơi chiến dịch, người chơi sẽ thủ vai Yuri, một cựu đặc nhiệm Spetsnaz, người tham gia cùng với Price truy lùng thủ lĩnh lực lượng ly khai Nga là Vladimir Makarov (do Roman Varshavsky lồng tiếng). Như đã đề cập ở trên, Makarov sẽ tiếp tục xuất hiện với vai trò là một nhân vật phản diện chính trong MW3 và hắn có liên hệ với "Volk", một kẻ chế tạo bom người Nga, đang trú ẩn tại Paris, Pháp. Trong phần này, các nhân vật mới mà người chơi sẽ được thủ vai là Trung sĩ Derek "Frost" Westbrook thuộc lực lượng Delta Force và Trung sĩ Marcus Burns thuộc lực lượng SAS. Bên cạnh đó, người chơi sẽ vào vai Andrei Harkov, một đặc vụ thuộc Văn phòng Bảo vệ Liên bang (FSO) trong nhiệm vụ bảo vệ Tổng thống Nga. Giống như trong Call of Duty 4: Modern Warfare, người chơi sẽ có góc nhìn từ nhân vật Soap trong phần giới thiệu bối cảnh. Trong khi đó, người chơi sẽ đóng vai Price trong nhiệm vụ cuối cùng của game. Không những thế, người chơi còn được điều khiển hoàn toàn một người đàn ông quốc tịch Mỹ cầm máy quay tại London chỉ vài giây trước khi anh cùng gia đình bị hạ sát bởi vũ khí hóa học (đây là nhiệm vụ duy nhất người chơi có thể bỏ qua).

Những nhân vật mới xuất hiện trong phần 3 của tựa game Modern Warfare mà người chơi sẽ không được điều khiển là binh sĩ Sandman thuộc Delta Force (do William Fichtner lồng tiếng) cùng với các đồng đội của anh là "Truck" (Idres Elba) và "Grinch" (Idris Elba). Đại úy MacMillan, nhân vật đã từng xuất hiện trong Call of Duty 4 sẽ trở lại với vai trò là người hỗ trợ cho TF 141. Diễn viên Craig Fairbass từng đảm nhiệm việc lồng tiếng cho Gaz và Ghost trong hai phần trước sẽ tiếc tục vai trò của mình với Trung sĩ Wallcroft thuộc lực lượng SAS. Nhân vật này đã từng xuất hiện trong Call of Duty 4 với vai trò phụ.